Métastases hépatiques du cancer du sein : est ce une fatalité ?

Mehdi Benna | Mejri Nesrine | Jaidane Olfa | Slimane Maher | Laabidi Soumaya | Ben Hassouna Jamel | Boussen Hammouda | Hechiche Monia | Rahal Khaled |

La tunisie chirurgicale - 2018 ; Vol 2018

Resumé

Le cancer du sein est la néoplasie la plus fréquente dans le monde chez la femme. Environ un tiers d’entre elles développeront des métastases dont la moitié auront des localisations hépatiques. Le traitement médical seul ne permet d’avoir une survie à 5 ans. L’amélioration de la chirurgie hépatique et de la réanimation post-opératoire a permit de baisser la morbi-mortalité des résections hépatiques. L’association chirurgie et chimiothérapie est le seul espoir curatif chez ces patientes. Le but de ce travail est d’évaluer l’intérêt de ce nouveau mode de traitement à travers une revue exhaustive et critique des études publiées à ce jour. Les meilleures candidates à la résection hépatique sont celles qui présentent une réponse à la chimiothérapie, sans métastases extra-hépatiques, synchrones ou métachrones avec un long délai de récidive, des récepteurs hormonaux positifs, métastases hépatiques uniques ou <=3 ou dont la taille <= 5cm et unilobaires et celles justiciables d’une résection RO ou à la limite R1. La morbidité post-opératoire a concerné 20% des patientes et la mortalité a concerné 0,65%. Les traitements locorégionaux des localisations hépatiques sont une bonne alternative en cas de non résecabilité. En terme d’efficience médico-économique la résection hépatique est associée à un bon rapport cout/bénéficie chez les patientes RH+ ou dés l’utilisation des nouveaux traitements systémiques.

Mots Clés

Cancer du sein, Métastase hépatique, Chirurgie, Survie

Introduction :

Le cancer du sein est la néoplasie la plus fréquente chez les femmes dans le monde. En 2012, 1,7 millions de nouveaux cas ont été diagnostiqués [1]. Environ un tiers des patientes atteintes d’un cancer du sein vont développer des métastases [2]. Malgré les récentes avancées dans la compréhension des mécanismes moléculaires et le développement de thérapies ciblées, le cancer du sein métastatique est habituellement synonyme de fatalité.

Néanmoins, ces patientes présentent une population hétérogène et le pronostic dépend aussi bien de l’extension de la maladie que de sa biologie propre[3]. Par ailleurs, on a remarqué qu’une faible proportion de ces patientes _ oligométastatiques avec une biologie peu agressive_(2%) ont des survies remarquables allant jusqu'à 10-20 ans de survie sans récidive pouvant évoquer une éventuelle guérison ??[4]

Par ailleurs, 10% des cancers du sein métastatiques développent des localisations hépatiques isolées[5]. Les métastases hépatiques restent de mauvais pronostic (médiane de survie 8 à 27 mois , survie globale à 5 ans de 8 à 12%)quand elles sont traitées par chimiothérapie seule [6, 7].

Deux facteurs ont encouragé l’incorporation du traitement local de ces localisations dans ce contexte :

 

  1. Les récents développements de la chirurgie hépatique et de la réanimation ont fait baisser la morbidité (22,6%)et la mortalité (2,6%) post opératoire[8].
  2. La transformation du pronostic de la chirurgie hépatique d’autres cancers métastatiques au foie tel que les tumeurs colorectales[9] ou neuro-endocrines[10].

 

 

Depuis les années 2000, un florilège de petites séries de résection hépatiques de métastases hépatiques d’un cancer du sein a été publié avec des résultats mitigés. Les instances internationales reconnaissent même l’intérêt d’un traitement combinant la chirurgie et la chimiothérapie dans certains cas sélectionnés[11].

 

Le but de ce travail est d’évaluer l’intérêt du traitement local des métastases hépatiques du cancer du sein à travers une revue exhaustive et critique des études publiées à ce jour. Nous avons relevé les études comparatives évaluant l’impact sur la survie globale. Nous avons relevé les facteurs pronostiques  pouvant aider à la sélection des bonnes candidates au traitement local tout en rapportant la mortalité et la morbidité. Nous avons aussi considéré l’efficience médico-économique du traitement combiné.

Article

  1. Méthodes :

 

Nous avons mené une recherche informatisée Medline et Google Scholar en utilisant les termes Mesh: Breast cancer*, Livermetastases*, surgery* et local treatment*. Nous avons identifié 237 articles initialement. Après avoir sélectionné les articles concernant des sujets humains en langue française ou anglaise de 1987 à 2017, cent trente neuf résumés ont été inclus. Nous avons exclus les articles incluant des lettres à l’éditeur ou des cas cliniques ainsi que les articles ne traitant pas de patientes suivies pour un cancer du sein ou de métastases hépatiques. Quarante quatre articles ont été lus. Les séries qui incluaient moins de 10 patientes ont été éliminées pour éviter un biais de sélection des patientes.

Les références des articles ont été aussi recherchées à la main pour d'autres références pertinentes.

Au total, 42 études ont été incluses dans cette revue (Figure 1).

Les données ont été extraites à l'aide d'un formulaire d'extraction de données pré-piloté et sont entrées dans une base de données informatisée spécialement réalisée pour cette étude.

 

  1. Etat actuel des connaissances :

 

  1. Physiopathologie des métastases hépatique du cancer du sein

 

Le cancer du sein métastase au niveau des os (85%), du foie (50%), des poumons (20%) et du cerveau (6-16%) [12]. Les cellules cancéreuses d’un cancer du sein atteignent le foie à travers la circulation systémique ce qui explique qu’une métastase hépatique est rarement isolée et s’inscrit habituellement dans le cadre d’une diffusion multi-organes. La résection hépatique est de ce fait rarement proposée, Contrairement aux métastases d’un cancer colorectal où le traitement local semble être la seule option curative[13].Quelque soit leurs voies de disséminations, le traitement systémique seul des métastases d’origine colorectale ou mammaire n’offre pas une survie globale significative à 5 ans[14, 15].

La croissance et le développement des cellules cancéreuses dépend d’un processus complexe décrit pour la première fois par Stephen Paget en 1889[16]. Cette implantation doit comporter une compatibilité entre la semence « cellules cancéreuses » et le sol « l’organe hôte ». La compréhension des mécanismes moléculaires sous jacents a permis ces dernières années de dégager des signatures génétiques et/ou moléculaires spécifiques des métastases au niveau des os[17], du poumon[18], du cerveau[19] et du foie[20]. Une illustration pratique du tropisme hépatique de certains cancer du sein est la constatation d’une proportion élevée des tumeurs Her2 sur exprimée qui métastasent au foie[21]. La phosphorylation de Her2 semble un important facteur d’établissement des cellules cancéreuses au foie[22]. Le tropisme particulier de certaines souches cancéreuses explique la présence de métastases hépatiques isolées chez des patientes atteintes d’un cancer du sein.  La résection hépatique dans ce contexte semble être alors la seule option curative. Nous pouvons même espérer un effet abscopal du traitement local des métastases[23].

 

  1. Moyens diagnostiques :

 

Il n’est actuellement pas recommandé de réaliser une imagerie systématique au cours du suivi des patientes atteintes du cancer du sein localisé [24]. Néanmoins, le NCCN recommande de réaliser une imagerie abdomino-thoracique incluant une TDM ou une IRM en cas de stade IV ou de récidive. La réalisation de PET-scan est laissée à la discrétion du clinicien[25].La sélection des patientes candidate à une résection hépatique nécessite une évaluation pré-opératoire exhaustive. Chua et al a rapporté 8 publications incluant 383 patientes qui ont eues une laparotomie exploratrice en vue d’une résection hépatique. Seul 311 patientes (81%) était résécable est la carcinose péritonéale était le motif le plus fréquent de non résécabilité[26]. Une IRM ou un PET-SCAN préopératoire pourrait améliorer la détection d’une éventuelle carcinose[27]. Une IRM avec des séquences de diffusion est nécessaire afin de détecter et de caractériser les petites lésions hépatiques[28].

  1. Il y a t-il un impact réel sur la survie globale de la chirurgie des métastases hépatiques chez les patientes porteuses d’un cancer du sein ?

Une récente méta-analyse colligeant 43 études recensant 1686 patientes traitées entre 1988 et 2014 ayant eues à un traitement local de métastases hépatiques d’un cancer du sein a révélée une médiane de survie à 36 mois (12-58 mois) et une survie à 5 ans de 37%[29]. Néanmoins, cette méta-analyse rapporte des séries rétrospectives de petits effectifs non contrôlées ne permettant pas de conclure à un bénéfice sur la survie d’un traitement local. Il existe seulement deux études rétrospectives comparatives qui pourraient prétendre à répondre à cette question.

  1. Une première étude cas-témoins appariés conduite à l’institut Curie de 51 patientes traitées par une résection hépatiques + chimiothérapie vs 51 patientes ayant eues une chimiothérapie seule. Parmi les 102 patientes 95 avaient développé des localisations hépatiques asynchrones. Le bras associant résection hépatique + chimiothérapie avait une meilleure survie à 3 ans à 81% vs 51% pour le bras chimiothérapie seule (P<0,0001)[30].
  1. Une deuxième étude d’une série rétrospective conduite au MemorialSloanKettering Cancer Center qui rapporte une série de 167 patientes ayant présenté une métastase hépatique isolée synchrone ou asynchrone de 1991 à 2014. Soixante-neuf patientes (41%) ont eues un traitement local associé au traitement systémique vs 98 patientes (59%) ont eues une chimiothérapie seule. Le traitement local n’a pas montré de bénéfice dans cette série avec une médiane de survie de 50 mois Vs 45 mois (P=0,5) avec une survie à 5 ans  à 38% vs 39%(P=0,98). Cependant, il est important de relever plusieurs biais de sélection entre les deux groupes. Le délai de récidive après diagnostique dans le groupe chirurgical était plus long (53 vs 30 mois, P=0,001). Les patientes ayant eues une chirurgie avait plus de tumeurs RH+ (78% vs 59%, P=0,02). Le taux de Her2Neu surexprimé était équivalent dans les deux groupes (45% vs 35% ; P=0,2) avec une proportion plus importante de patientes traitée par Trastusumab dans le bras médical (16% vs 31% ; P=0,03). Les patientes traitées par chirurgie avaient moins de métastases hépatiques synchrones (10 vs 29% ; P=0,004), moins de métastases hépatiques (1 vs 3 ; P=0,001) et des lésions unilobaires plus fréquemment ( 69% vs 59% ; P=0,03). L’absence de comparabilité entre les deux groupes rend les conclusions d’une quelconque utilité du traitement local hépatique hasardeuse. Cependant, les auteurs concluent que la résection hépatique pourrait donner aux patientes une période de répit de chimiothérapie [31].

Le bénéfice du traitement local n’est actuellement pas établit au vu de l’absence d’étude prospective randomisée. Des survies supérieures à 5 ans chez les patientes ayant bénéficiées d’un traitement local associé à la chimiothérapie, dans certaines séries, rend cette piste prometteuse pour plus d’investigation. . La chirurgie des métastases hépatiques permettrait de réduire le nombre de cures de chimiothérapie. L’étude immunohistochimique des tumeurs à localisation hépatique évaluant à la fois la réponse à la chimiothérapie et les modifications de profil moléculaire pouvant adapter le traitement systémique[32].

  1. Pour quelles patientes proposer la chirurgie hépatique ?

Il est clairement admis que le traitement standard du cancer du sein est systémique, la place de la résection hépatique est débattue pour des patientes sélectionnées[11]. En l’absence d’étude randomisée, nous rechercherons les facteurs pronostiques prédictifs rapportés de bonne survie chez les patientes traitées par résection hépatique associé au traitement systémique.

  1. Sensibilité à la chimiothérapie :

Le critère le plus important de sélection est la réponse à la chimiothérapie puisque la survie globale à 5 ans passe de 42% en cas de réponse partielle, à 12% en cas de maladie stable et à 0% en cas de progression(P=0,008)[33].

  1. Présence de métastases extra-hépatiques :

Par analogie au cancer colorectal ,où la présence de métastases extra-hépatiques n’est plus actuellement considérée comme une contre-indication à la résection hépatique [34], plusieurs auteurs ont proposé l’extension du traitement local hépatique chez les patientes atteintes de cancer du sein métastatique à de multiples localisations. Nous avons retrouvé 12 publications incluant des résections hépatiques réalisées chez des patientes porteuses de localisations extra-hépatiques. Six séries publiées concernant au total 260 patientes ayant eu un traitement local hépatique ont retrouvé un impact négatif de la présence d’une diffusion extra-hépatique[30, 33, 35-38] sur la survie et six autres séries incluant un total de 191 patientes n’ont pas retrouvé d’impact de présence de métastases extra-hépatique sur la survie[36, 37, 39-42].

Devant la discordance entre les études certains auteurs ont préconisé la sélection des patientes porteuses de métastases limitées à l’os [30, 33]uniquement vu leurs meilleur pronostique[43] avec des impacts sur la survie tout aussi discordants.

  1. Age :

L’âge de la patiente a été évalué dans 15 études comme facteur pronostique de la résection hépatique chez ces patientes, 12 d’entre elles n’ont pas retrouvé de différence significative [30, 33, 35, 36, 41, 42, 44-49], 2 études ont retrouvé un meilleur pronostic chez les patientes âgées plus de 50 ans[50, 51] et une étude a conclu que les patientes âgées moins de 50 ans avaient une meilleure survie[37].

  1. Métastases hépatiques synchrones/métachrones :

La présence de métastases hépatiques synchrones ou métachrones ne semblent pas influencer la survie des patientes réséquées[48, 49, 52]. Néanmoins, le délai entre le diagnostic du primitif et la récurrence hépatique semble être un facteur pronostique important. Un délai de 12 mois[40, 41], de 24 mois[45, 49, 53, 54] et de 48 mois[51, 55] a été rapporté comme un indicateur de plus longue survie après résection hépatique.

  1. Facteurs immuno-histochimques de la tumeur primitive :

L’expression de récepteurs hormonaux est un facteur de bon pronostic dans 6 études incluant 397 patientes en analyse uni-variée [30, 36, 44, 49, 52, 53] dont 3 en analyse multi-variée[44, 49, 53]. Par ailleurs, 8 articles incluant 257 patientes n’ont pas retrouvé d’influence sur le pronostique de l’expression des récepteurs hormonaux [33, 35, 40, 45-48, 51] et une seule publication incluant 16 malades a rapporté qu’il s’agissait d’un facteur de mauvais pronostic[50].

La surexpression de Her2Neu n’a pas d’influence sur la survie dans 6 articles incluant 331 patientes[33, 45, 48, 49, 52, 53]. Une seule publication incluant 34 malades a retrouvé un impact péjoratif sur la survie[37].

  1. Extension hépatique des métastases :

Les patientes qui bénéficient le plus d’un traitement local hépatique sont les patientes qui présentent une métastase unique, uni-lobaire, nombre<= 3 et avec une taille <= 5cm[36, 50, 52].

La résection R0 avait un impact significatif sur la survie dans 5 études incluant 227 patientes [33, 37, 41, 42, 48] et seul deux publications incluant 86 malades n’ont pas retrouvé d’impact sur la survie des marges de résection[36, 44].

Au total :

Les patientes qui profiteraient le plus du traitement local hépatique en plus de la chimiothérapie :

  • Réponse partielle ou stabilité sous chimiothérapie
  • Métastases hépatiques isolées
  • Synchrone ou métachrone avec un long délai de récidive après le diagnostique du primitif
  • Récepteurs hormonaux surexprimés
  • Métastase hépatique unique ou <=3, taille <= 5 cm et unilobaires
  • Métastase résécable (R0 ou à la limite R1)
  1. Morbidité et Mortalité post-opératoire :

Yoo et al ont rapporté 26 publications rétrospectives ayant des données sur la morbidité post-opératoire incluant 852 patientes soumises à une résection hépatique. La morbidité a concerné 174 patientes (20%). Seul 93 patientes ayant souffert de complications post-opératoires étaient évaluable selon la classification de Clavien-Dindo[56] :

  • 58 patientes (62%) avaient présenté des complications grade I ou II (rémission spontanée ou après administration de médicaments)
  • 27 patientes (29%) avaient présenté des complications grade III (ayant nécessité une intervention chirurgicale, endoscopique ou radiologique)
  • 2 patientes (2%) avaient présenté des complications grade IV (pronostique vital engagé)
  • 6 patientes (6%) avaient présenté des complications grade V (décès)

La mortalité rapportée par Yoo et al était de 6 patientes sur 918 patientes (0,65%) réparties sur 26 études[29].

Cette morbi-mortalité est équivalente à celle retrouvée dans les séries de résection hépatiques dans le cancer colorectal [57] ou non colorectal [58].

  1. Quels sont les autres moyens thérapeutiques qu’on peut proposer pour le traitement local des métastases hépatiques ?

L’arsenal du traitement des métastases hépatiques s’est enrichi ces dernières années de plusieurs techniques innovantes incluant la thermoablation (radiofréquence, micro-ondes et la Thermothérapie interstitielle par laser), la radiothérapie stéréotaxique, la chimiothérapie intra-artérielle hépatique et la radio-embolisation artérielle.

  1. Traitement local des métastases hépatiques :

Vogl et al a rapporté dans une méta-analyse incluant 8 publications traitant de 341 patientes traitées de 2001 à 2011 par radiofréquence. La survie médiane était de 10,9 à 60 mois [59]. Par ailleurs, Livraghi et al. a rapporté une étude multicentrique italienne traitant de 3554 lésions hépatiques traitées par radiofréquence. La mortalité rapportée était de 0,3% et la morbidité a inclut 2,2% de complications majeures et 5% de complications mineures[60].

Iannitti et al ont rapporté 11 patientes traitées par micro-ondes ont eu un taux de survie à 45,5% après 19 mois de suivi [61]. Abe et al ont décrit l’ablation de 11 métastases hépatiques d’un cancer du sein chez 8 patientes avec un taux de survie à 62,5% après un suivi de 25,9 mois. Aucun décès n’a été rapporté et seulement une patiente a développé une complication mineure[62]. L’avantage des micro-ondes est de pouvoir théoriquement traiter les lésions adjacentes aux gros vaisseaux en minimisant l’effet de refroidissement.

Vogl et al ont rapporté une série d’ablations par Thermothérapie interstitielle par laser incluant 401 patientes dont 271 étaient d’origine mammaire. La médiane de survie était de 37,6 mois[63]. Cette thermothérapie a l’avantage d’être compatible avec l’utilisation d’une IRM hépatique.

Kyle et al ont rapporté un essai de phase I/II de traitement des métastases hépatiques par une radiothérapie stéréotaxique incluant 47 patientes dont 4 primitifs mammaire. Le contrôle local était à 92% à 2 ans de suivi avec cependant une médiane de survie de seulement 20 mois vu la progression à distance chez 83% patients[64].         

Il est difficile de comparer les traitements locaux à la résection hépatique puisque les cas sélectionnés sont souvent des petites métastases profondes non résécables. Ces traitements sont complémentaires à la chirurgie et ne peuvent pas la remplacer en aucun cas. Nous rapportons cependant une métanalyse incluant  1598 patientes retrouvant une survie médiane de 20 à 67 mois pour la résection contre 30 à 60 mois pour le traitement local non chirurgical[65].

  1. Traitement régional des métastases hépatiques :

Le traitement régional des métastases hépatiques a été proposé comme traitement de rattrapage des maladies non résecable ou progressives sous chimiothérapie.

Camacho et al ont rapporté 10 patientes suivie pour cancer du sein métastatique majoritairement au foie chez les quelles une perfusion intra-artérielle hépatique de Paclitaxel a été administré. Trois patientes ont présenté une réponse partielle (6,7 et 48 mois) et quatre patientes ont eu une stabilité de la maladie (5 à 9 mois). Une patiente a pu bénéficier d’une résection hépatique après downstaging avec un contrôle local de 4 ans[66].

Cianni et al ont traités 52 patientes qui présentaient un cancer du sein métastatique au foie qui progressait sous chimiothérapie systémique par radioembolisation au Yttrium-90 avec une réponse partielle chez 56% des patientes et une stabilité de la maladie chez 35% des patientes. La survie médiane de ces patientes était de 11,5 mois. Deux patientes ont présenté une insuffisance hépatique sévères et 9 patientes ont présenté des complications mineures à type de cholécystite et de gastrite[67].

Andrew et al ont présenté un traitement par radioembolisation au Yttrium-90 de 75 patientes qui présentaient des métastases hépatiques d’un cancer du sein  réfractaires à la chimiothérapie. Une réponse objective a été retrouvée cher 82,4% des patientes avec une médiane de survie de 6,6 mois. La médiane de progression hépatique était de 3,2 mois et la médiane de progression a distance était de 4,1 mois. La mortalité a concerné 4% des patientes et une complication grade 3 a été notée chez 7,6% des patientes[68].

Il n’existe pas actuellement de données suffisante pour proposer ces traitements aux patientes suivie pour des métastases hépatiques d’origine mammaire.

  1. Aspect médico-économique de la résection hépatique des métastases d’origine mammaire :

Spolverato  et al a mené une étude évaluant le rapport cout-utilité de la résection hépatique associé à la chimiothérapie classique (stratégie A) versus chimiothérapie classique seule incluant le trastuzumab (stratégie B) versus le palbociclib ou le pertuzumab (stratégie B) selon le modèle de Markov. Chez les patientes RH+ le gain net de santé selon la formule de Stinnett and Mullahy de la stratégie A est évalué à 10,9 QALM comparé à stratégie B et à 31,6 QALM comparé à la stratégie C. Chez les patientes HER2Neu surexprimé le gain net de santé selon la formule de Stinnett and Mullahy de la stratégie A est évalué à seulement 0,3 QALM comparé à la stratégie B et de 13,8 QALM comparé à la stratégie C[69].

En terme d’efficience médico-économique  la résection hépatique est rentable chez les patientes RH+ ou dés l’utilisation des nouveaux médicaments tel que le Palbociclib ou le Pertuzumab.

  1. Conclusion :

Les métastases hépatiques d’un cancer du sein sont de pronostique grave. le traitement systémique seul n’a pas réussi a améliorer la survie. La résection hépatique reste une option prometteuse seule apte à amener la guérison chez des patientes sélectionnées. La prise en charge de ces malades nécessite la collaboration entre des équipes maitrisant les subtilités de traitement du cancer du sein afin d’affiner les indications et des équipes spécialisées dans la chirurgie hépatiques afin de réduire la morbidité post-opératoire. Le traitement local par des moyens physiques reste une option raisonnable si les métastases ne sont pas résécables. Néanmoins, des études prospectives randomisées sont nécessaires afin d’asseoir le bénéfice escompté de l’association médico-chirurgicale du traitement des métastases hépatiques d’origine mammaires.

Conflits d’intérêts 

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d’intérêts

Figure 1: Flowchart de la recherche bibliographique

 

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